Simon István 1969-ben szerzett fizikusi oklevelet az Eötvös Loránd Tudományegyetemen. 1975-ben lett a biológiai tudomány kandidátusa, majd 1987-ben a biológiai tudomány doktora.
2016-ban a Magyar Tudományos Akadémia levelező, majd 2022-ben rendes tagjává választotta.
1969 óta dolgozott a Természettudományi Kutatóközpont Enzimológiai Intézetében, illetve annak jogelődjeiben. Nyolc éven át volt a Magyar Bioinformatikai Társaság elnöke, és évtizedeken át volt a Magyar Biofizikai Társaság elnökségi tagja.
A közelmúltban jelentős szerepe volt az MTA Bioinformatikai Osztályközi Tudományos Bizottság megalakításában és a hazai bioinformatikai kutatásokat a kontinens hálózatához kapcsoló ELIXIR Hungary létrehozásában.