1941. július 16-án Budapesten született. Már tizenegy évesen a III. Kerületi TTVE csapatában rúgta a labdát, 1959-ben igazolta le a Vasas SC. Az angyalföldi klubhoz visszavonulásáig, 1972-ig hű maradt, a csapat meghatározó tagjaként 279 bajnoki mérkőzésen lépett pályára. Minden idők egyik legjobb magyar középhátvédje 32 gólt szerzett, remekül fejelt, és általában ő rúgta a büntetőket is. A Vasassal négy bajnoki cím mellett (1961, 1962, 1965, 1966), három Közép-Európai Kupát (1962, 1965, 1970) nyert, 1962-ben idehaza az év labdarúgójává választották.
1961-ben lett a válogatott tagja, és 1971-ig 61-szer húzhatta magára a címeres mezt, a Vasas játékosai közül ezzel máig ő a csúcstartó. A nemzeti tizenegyben hat gólt szerzett, ebből négyet büntetőből, s háromszor volt Európa-válogatott. A Szőke Szikla becenévre hallgató védő két világbajnokságon vett részt, a válogatott 1962-ben Chilében és 1966-ban Angliában is a negyeddöntőig jutott.
Angliában a csoportmérkőzések során világszenzációt keltve 3-1-re legyőzték a kétszeres világbajnok Brazíliát. A harmadik gólt Mészöly vágta be tizenegyesből (a rádióriporter Szepesi György szerint a lövés előtt a csapatból senki sem mert odanézni), s a mérkőzést kiugrott válla miatt felkötött karral játszva fejezte be.
1964-ben részt vett a futball történetének második Európa-bajnokságán (hivatalosan Európai Nemzetek Kupája) Spanyolországban, ahol a bronzmérkőzésen 3-1-re verték Dániát. 1969-ben ő is ott volt Marseille-ben, a csehszlovákok ellen 4-1-re elvesztett pótselejtezőn, ami után a válogatott első alkalommal nem jutott ki a selejtezőből a világbajnokságra. A "magyar futball Mohácsa" után hangzottak el Mészöly szájából a keserű szavak: "a mi időnk lejárt..." Később azt mondta: úgy értette, hogy változtatni kell a szemléleten, az MLSZ vezetésén, de a sportvezetés szó szerint értette és a harmincon felüli játékosokat "öregnek" minősítette.
Visszavonulása után, 1972-től a másodosztályú Ganz-Mávag SE, majd a Budafoki MTE vezetőedzője lett, 1974-ben megszerezte a labdarúgó-szakedzői diplomát, 1982-ben pedig mesteredző lett. 1976-tól Békéscsabán dolgozott, 1978-80 között és 1983-84-ben a Vasas SC vezetőedzője volt, a csapattal 1980-ban bronzérmet szerzett a bajnokságban. 1985-ben a török válogatott szövetségi kapitánya, 1985-86-ban a Fenerbahce, 1986-ban az Altay Izmir vezetőedzője volt.